.

.

--> Giới thiệu sơ lược

--> Amoxicillin

• Đặc tính lý hóa

• Amoxicillin - kháng sinh bán tổng hợp

• Kích thước nhỏ của Amoxicillin là một trong những yếu tố giải thích khả năng phân bố qua các màng sinh học

--> Dược động học

--> Phân phối qua mô

• Các mô có nồng độ amoxicillin cao: thận, phổi, não và các khớp

--> Bài thải

--> Tác động của  kháng sinh

• Kiểu hoạt động

• Phổ kháng khuẩn

.

VETRIMOXIN^® LA  - Thông tin Kỹ thuật -

(VETRIMOXIN^® LA  - Technical Profile -) 

.

GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC

Vetrimoxin^® LA là kháng sinh dạng tiêm, có tác dụng kéo dài với hoạt chất chính là amoxicillin. Amoxicillin là một loại kháng sinh diệt khuẩn của họ beta-lactam với phổ kháng khuẩn rộng trên cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương; tuy nhiên, không có tác dụng với Mycoplasma. Sau khi cấp thuốc, amoxicillin sẽ tập trung nhiều ở phổi, thận, não và các khớp.

Vetrimoxin^® LA được chỉ định điều trị chủ yếu trong các bệnh viêm nhiễm đường niệu - sinh dục ở heo nái, các trường hợp nhiễm Streptococcus, Viêm đa xoang (do Haemophillus parasuis gây ra), Viêm phổi - màng phổi trên heo (do Actinobacillus pleuropneumoniae gây ra), các trường hợp nhiễm khuẩn thứ phát trên đường hô hấp, viêm nhiễm sau phẫu thuật và sau khi điều trị chấn thương. Tác động nhanh và kéo dài của Vetrimoxin^® LA được sử dụng để điều trị lâm sàng cho thú bệnh, cũng như được dùng để phòng bệnh.

Vetrimoxin^® LA là huyễn dịch chứa hàm lượng cao các phân tử amoxicillin và các thành phần tá dược chuyên biệt. Thành phần độc đáo cùng với công thức chế tạo đặc biệt giúp Vetrimoxin^® LA dễ trộn lẫn lại với nhau khi lắc chai, dễ dàng tiêm phòng và là sản phẩm có hiệu lực cao và đồng đều. Đây là sản phẩm có hoạt chất chính amoxicillin và tạo hiệu quả kéo dài tốt nhất trên thị trường.

Luật hiện nay cho phép sử dụng Vetrimoxin^® LA như một lựa chọn đầu tiên để điều trị và phòng các bệnh đặc biệt. Nên thận trọng khi sử dụng kháng sinh này.

^ Đầu trang 

.

AMOXICILLIN

Đặc tính lý hóa

Amoxicillin thuộc nhóm aminopenicillin của họ kháng sinh beta-lactam. Công thức hóa học là parahydroxyampicillin, là một dạng bán tổng hợp. Amoxicillin được phát triển để khắc phục nhược điểm chính của penicillin là phổ kháng khuẩn bị giới hạn (chỉ tác dụng trên cầu khuẩn và trực khuẩn Gram (+) và cầu khuẩn Gram (-)). Phổ kháng khuẩn của amoxicillin được mở rộng thêm và có tác dụng trên các loại vi khuẩn Gram (-) khác, bao gồm cả vi khuẩn đường ruột.

Trong nhóm aminopenicillin bao gồm ampicillin và amoxicillin thì amoxicillin được sử dụng thường xuyên hơn do có nhiều ưu điểm như sau:

- Amoxicillin hấp thụ tốt hơn khi cấp thuốc bằng đường uống.

- Sinh khả dụng của amoxicillin cao hơn ampicillin (khoảng 40%).

- Khả năng hòa tan của amoxicillin cao hơn.

^ Đầu trang 

.

Amoxicillin - kháng sinh bán tổng hợp

 

Trong công thức của amoxicillin, nên chú ý đến nhóm hydroxyl (-OH) cuả vòng benzen. Hai phần này kết hợp trong công thức phân tử làm cho chức năng của nhóm phenol thay đổi đáng kể các đặc điểm lý hóa của amoxicillin. Đây chính là khác biệt duy nhất trong công thức của amoxicillin khi so với ampicillin.

Amoxicillin cơ bản có trọng lượng phân tử là 365 dalton (nếu ở dạng trihydrate sẽ có trọng lượng là 420 dalton), thuộc kháng sinh có kích thước phân tử nhỏ. Chính nhờ đặc điểm này mà amoxicillin dễ dàng xâm nhập qua màng tế bào vi khuẩn cũng như các vi mạch máu trong cơ thể thú.

^ Đầu trang 

.

Kích thước nhỏ của Amoxicillin là một trong những yếu tố giải thích khả năng phân bố qua các màng sinh học

Tại pH sinh lý (2.4 - 7.4), sẽ có được trạng thái cân bằng giữa dạng ion lưỡng cực và dạng không ion hóa: amoxicillin tồn tại cả hai dạng: ion hóa và không ion hóa. Điều này có nghĩa, ở pH sinh lý, amoxicillin có thể:

- Hòa tan trong huyết tương (dạng ion hóa),

- Khuếch tán thụ động qua màng tế bào (dạng không ion hóa) ngay cả khi sự vận chuyển qua màng đang xuất hiện khuếch tán chủ động của dạng ion hóa.

Trong thật tế, amoxicillin có cấu trúc tương tự amino acid nên có thể được một số chất mang (carrier) hấp thụ.

Amoxicillin cơ bản là sự kết hợp từ chất hòa tan trong nước và chất hòa tan trong dầu. Nhờ chức năng của nhóm phenol, amoxicillin hòa tan trong nước dễ dàng hơn ampicillin (ampicillin là 0.5 mg/l, trong khi amoxicillin là 4 mg/l), cũng như hòa tan trong dầu tốt hơn (ampicillin: 0.02 mg/l và amoxicillin: 7.5 mg/l).

Đặc tính kép này (hòa tan được cả trong nước và trong dầu) chính là lý do giúp amoxicillin có được hai ưu điểm chính:

- Khả năng phân bố tuyệt vời qua tất cả các mô của cơ quan.

- Dễ dàng xâm nhập qua thành tế bào vi khuẩn Gram (+) cũng như Gram (-).

^ Đầu trang 

.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Amoxicillin tái hấp thu tốt hơn ampicillin, chính vì thế nồng độ trong máu và hiệu quả tác dụng của amoxicillin cao hơn.

Nghiên cứu dược động học của amoxicillin được thực hiện trên heo tiêm phòng bằng Vetrimoxin^® LA, với liều lượng là: 15 mg amoxicillin / kg thể lượng (tương đương với 1 ml dung dịch trên 10 kg), qua đường tiêm bắp. Kết quả nhận được như sau:

Bảng 1 Dược động học của Vetrimoxin^® LA

 

Biểu đồ 1 Dược động học của Vetrimoxin^® LA

 

Sau khi được hấp thu vào máu, phần lớn thuốc sẽ gắn vào protein huyết tương và theo các mao mạch phân phối đến các cơ quan. Phần thuốc tự do không gắn với protein sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô. Sự phân bố amoxicillin qua các mô được xác định bởi tính a-xít và khả năng tan trong nước của thuốc. Hai yếu tố này chủ yếu quyết định sự phân phối xảy ra ở vùng ngoại bào.

Đặc điểm này có liên quan đến khả năng tiêu diệt vi sinh vật khu trú ở vùng ngoại bào như Streptococci, Actinobacillus, Pasteurella, Staphylococci, Clostridia, vi khuẩn Coli,… Ngược lại, amoxicillin không thể dễ dàng tác động đến các vi sinh vật xâm nhập được vào bên trong tế bào, như Salmonella hay Lawsonia.

Chỉ có một lượng nhỏ thuốc gắn vào protein huyết tương (khoảng 15%) là có khả năng khuếch tán qua mô. Thực hiện được điều này, phần lớn là tùy thuộc vào lượng thuốc tự do để khuếch tán nhanh chóng đến các cơ quan và chất dịch sinh học.

^ Đầu trang 

.

PHÂN PHỐI QUA MÔ

Mặc dù vùng tác động chính của amoxicillin là vùng ngoại bào và trong huyết tương, nồng độ thuốc trong một số mô cũng rất quan trọng.

Các mô có nồng độ amoxicillin cao: thận, phổi, não và các khớp

Đối với các mô này, tỉ lệ mô / huyết tương di chuyển từ 0.5 đến 3 và trong một số trường hợp, thậm chí còn nhiều hơn. Nồng độ amoxicillin cao nhất được tìm thấy trong các cơ quan lọc như gan và thận, và đặc biệt trong các chất dịch tiết như mật và nước tiểu.

Nồng độ trong mật: gấp 10 đến 20 lần nồng độ trong huyết thanh. Giống như tất cả các kháng sinh penicillins khác, amoxicillin tập trung trong mật và là đối tượng của chu trình ruột - gan. Phần bài tiết qua mật có thể được tái hấp thu ở dạng hoạt tính trong đường tiêu hóa, do đó bảo đảm nồng độ amoxicillin được kéo dài trong các cơ quan.

Thận: Nồng độ trong nước tiểu cao gấp 10 đến 20 lần nồng độ trong huyết thanh. Phần bài thải qua thận của amoxicillin có khả năng đạt được nồng độ điều trị trong nước tiểu.

Đường hô hấp: Hai giờ sau khi tiêm tĩnh mạch, amoxicillin đạt được nồng độ cần thiết trong các chất tiết của phế quản, trong mô phổi và đỉnh mô phổi bệnh, trong khi đó, tại dịch màng phổi, hạch lympho và đỉnh mô hạch a-mi-đan, amoxicillin chỉ cần một giờ sau khi cấp thuốc. Nồng độ amoxicillin trong chất tiết và mô giảm chậm hơn nồng độ amoxicillin trong huyết tương; và kết quả là làm tăng tỉ lệ nồng độ giữa mô và huyết tương (Biểu đồ 2). Hệ số phân phối (AUCmô/JAUChuyết tương) là 0.53 đối với các chất tiết của phế quản, 0.44 đối với mô phổi bị bệnh viêm phổi , 0.42 đối với mô phổi, 1.04 đối với chất dịch màng phổi, 0.58 đối với hạch lympho và 0.37 đối với mô a-mi-đan (Agerso, 1998).

Biểu đồ 2 Hệ số trung bình của nồng độ amoxicillin trong mô hoặc chất tiết vào huyết tương (Agerso, 1998)

 

Vị trí tấn công đầu tiên của vi khuẩn trong bệnh viêm phổi là các hạch lympho, chất tiết và màng nhầy trong phế quản. Nồng độ amoxicillin cao và kéo dài trong các phần này là rất quan trọng để có được hiệu quả điều trị trong các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp, kể cả các bệnh do các vi khuẩn có độ mẫn cảm với amoxicillin thay đổi theo thời gian.

^ Đầu trang 

.

BÀI THẢI

Sau khi cấp thuốc bằng đường tiêm bắp, amoxicillin được bài thải qua thận (75 đến 80%). Đường bài thải thứ hai là qua mật. Sự bài thải qua sữa chỉ xảy ra trong vài trường hợp, chủ yếu do đặc tính lý hóa của aminopenicillin đã ngăn cản không cho kháng sinh khuếch tán trong sữa.

^ Đầu trang 

.

TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

Kiểu hoạt động

Là một beta-lactam, amoxicillin là kháng sinh diệt khuẩn có khả năng ức chế sự tổng hợp của một thành phấn chính cấu tạo nên thành tế bào của vi khuẩn là peptidoglycan. Khả năng này chỉ có tác dụng trên các vi sinh vật đang ở giai đoạn phát triển hoặc đang trong giai đoạn phân bào. Mục tiêu của amoxicillin là các enzyme có nhiệm vụ sinh tổng hợp peptidoglycan (hai enzyme: transpeptidase và carboxypeptidase). Vì chúng thực hiện chức năng này, hai enzyme này cũng là các protein gắn với penicillin (penicillin-binding proteins hay PBPs). PBPs có thể biểu thị ái lực chọn lọc với một hay các loại beta-lactam khác. Ví dụ như:

- Ái lực chọn lọc của PBPs 1a và 1b trong E.coli đối với amoxicillin.

- Ái lực chọn lọc của PBPs 3 trong E.coli đối với amoxicillin.

Các PBPs này khi gắn với amoxicillin không thuận nghịch bằng cách tạo ra một liên kết cộng hóa trị sau khi mở vòng beta-lactam, do đó, sẽ khóa chặt vùng mà peptidoglycan thường lắp ráp vào trong quá trình phát triển của vi khuẩn. Cùng lúc đó, nó cũng giải phóng các enzyme tự phân, gây ra sự tan rã thành tế bào và làm chết tế bào. Áp suất thẩm thấu vào tế bào góp phần làm ly giải tế bào. Nói chung, kháng sinh này có tác dụng diệt khuẩn, nhưng đối với một số loài, lại có tác dụng định khuẩn khi sử dụng ở nồng độ thấp hơn.

Hiệu quả sau kháng sinh của amoxicillin có tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+). Tác dụng này tương ứng với giai đoạn sau khi biến mất hoàn toàn kháng sinh, không còn vi khuẩn phát triển. Cơ chế tiến triển như sau: beta-lactam có tác động diệt khuẩn do khả năng gắn vào enzyme transpeptidase. Kéo dài hiệu quả sau kháng sinh này tương ứng với thời gian cần thiết để enzyme transpeptidase mới được tổng hợp. Thời gian này cũng cần thiết để hệ miễn dịch của cơ thể hoạt động nhằm tiêu diệt vi khuẩn.

Biểu đồ 3 Sơ đồ hiệu quả sau kháng sinh (Post Antibiotic Effect: PAE)

 

^ Đầu trang 

.

Phổ kháng khuẩn

Hầu hết vi khuẩn Gram (+) và một số Gram (-) vẫn còn nhạy cảm với amoxicillin. Vi khuẩn không có thành tế bào như Mycoplasma có khả năng đề kháng tự nhiên.

Bảng 2 Các tác nhân gây bệnh quan trọng trên heo vẫn còn nhạy cảm với amoxicillin

 

Bảng 3 Độ nhạy cảm với amoxicillin của các tác nhân gây bệnh chính trên heo

 

Đối với một số tác nhân gây bệnh chính trên đường hô hấp của heo, amoxicillin thậm chí có hiệu quả hơn các loại beta-lactam khác, kể cả cephalosporins và penicillin (Markowska, 2010).

Bảng 4 So sánh giữa amoxicillin và các kháng sinh beta-lactam khác (nguồn từ Markowska 2010)

 

Đặc biệt là Streptococcus suis, hầu hết báo cáo đều cho thấy amoxicillin là kháng sinh có hiệu lực cao nhất (Ristow, 2008).

Bảng 5 Sự nhạy cảm của Streptococcus suis với các kháng sinh khác (được trích từ Ristow, 2008).

 

Trong một số vi khuẩn (như Actinobacillus pleuropneumoniae), hiệu lực của kháng sinh đối với chúng thay đổi theo thời gian, nghĩa là vi khuẩn phải được duy trì tiếp xúc với nồng độ amoxicillin trên ngưỡng MIC trong một thời gian dài.

Sơ đồ 4 Hiệu lực thay đổi theo thời gian đối với Actinobacillus pleuropneumoniae

Tác động diệt khuẩn của amoxicillin đối với Actinobacillus pleuropneumoniae (được trích từ Lindecrona và cộng sự, 1999)

 

Đối với một số vi khuẩn khác như Streptococcus suis, hiệu lực lại thay đổi theo liều sử dụng và nồng độ vượt qua ngưỡng MIC có thể gây chết quần thể vi khuẩn nhanh chóng (Del Castilio, 1998).

Sơ đồ 5 Hoạt lực thay đổi theo liều khi dùng để chống lại Streptococcus suis

Phân bố trong 15 giờ

 

^ Đầu trang

.

(Nguồn: “Vetrimoxin^® LA - Long Term Confidence Amoxicillin: Communication Toolkit” - Tháng Mười Một năm 2012)

.

<< Trở lại trang Tạp chí AXIS